Idee odierne: strategie per ottenere un maggior numero di organi per i trapianti.

B.Gridelli, G. Remuzzi

Dipartimento d'Immunologia e Clinica dei Trapianti d'Organo - Ospedali Riuniti di Bergamo - Istituto  di Ricerche Farmacologiche Mario Negri - Bergamo - Italia

I trapianti di fegato si sono sviluppati in modo notevole. Dai primi successi si è giunti  all’impiego ormai diffuso di organi da donatori per il trattamento di gravi malattie renali, epatiche e cardiache. Molti pazienti però, a causa della ridotta disponibilità di organi e  dell’aumentata richiesta di essi, non possono essere trapiantati.

Ogni anno negli Stati Uniti circa 3.000 pazienti  in lista di attesa di un trapianto, e circa 100.000 potenziali candidati al trapianto non ancora in  lista di attesa, muoiono. Ogni anno c’è un aumento dell’11% dei pazienti posti in lista di attesa per trapianto di rene, accompagnato solo da un aumento del 4% di reni trapiantati. La disparità tra domanda ed offerta è aumentata negli ultimi 10 anni. Tali disparità tra donatori disponibili e potenziali riceventi è presente anche nell’ambito dei trapianti di cuore, di fegato e di polmone. C’è quindi bisogno di un numero maggiore di organi per i trapianti.

Rifiuto degli organi

Nonostante il bisogno di organi, non tutti gli organi disponibili per trapianto vengono utilizzati. Nel 1994, negli Stati Uniti si resero disponibili per trapianto 9531 reni; il 6,8% di essi vennero scartati. La percentuale di tali organi scartati aumentò al 10,1% nel 1998. Tale tendenza si è manifestata anche per gli altri organi. Inoltre solo il 50-55% degli organi vengono accettati dal primo Centro Trapianti cui vengono offerti. Le ragioni più frequenti dei rifiuti sono più spesso relative al donatore, piuttosto che al ricevente o al Centro Trapianto stesso. Le ragioni più frequentemente addotte per un rifiuto di un rene offerto per trapianto sono quelle relative alla qualità, alle dimensioni ed al peso dell’organo;  all’età del donatore; a test serologici positivi  per una infezione. In particolare vengono ritenuti importanti i livelli di creatininemia ed i risultati della biopsia renale. Cuori e fegati vengono invece spesso rifiutati per questioni di qualità dell’organo (dati ematochimici alterati o biopsie), e per le dimensioni, o il peso o l’età del donatore.

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Organi da donatori più anziani

In passato, la maggior parte dei Centri rifiutava i fegati ed i cuori di donatori con età superiore ai 60 anni, ritenendo che fattori correlati all’età potessero influenzare negativamente la funzione di questi organi nei riceventi.  Tale paura non può essere giustificata. I dati sulla sopravvivenza a breve ed a lungo termine di pazienti sottoposti a trapianto con organi di donatori anziani sono abbastanza incoraggianti. I dati  dell’United Network for Organ Sharing sui trapianti effettuati tra il 1987 ed il 1989 testimoniano che la sopravvivenza ad un anno dei pazienti riceventi  organi da donatori di età compresa tra 16 e 45 anni fu solamente del 10,8% più alta di quelli trapiantati con organi di pazienti più anziani. Peraltro tale differenza percentuale è probabilmente dovuta in parte alle differenze esistenti tra i due gruppi di riceventi, in quanto la maggior parte degli organi da pazienti anziani venivano trapiantati in pazienti anch’essi anziani  e ad alto rischio.

Molti centri hanno segnalato che i fegati dei donatori di 50-60 anni funzionano bene quanto quelli di donatori più giovani. Sono stati trapiantati anche fegati da donatori di età superiore ai 60 anni. Il tasso di sopravvivenza ad un anno dopo il trapianto di fegati prelevati da donatori  con età tra i 60 ed i 74 anni  fu del 65%, mentre quello di fegati da donatori più giovani, del 71%.  Dati simili si ottengono per i trapianti di cuore.

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Un fegato per 2 pazienti

Due bambini su 10.000 nascono con malattie epatiche così gravi da richiedere un trapianto ancora in giovane età. Più della metà diventano candidati ad un trapianto di fegato ad una età inferiore ai 2 anni. In passato, per la carenza di organi di dimensioni adatte, circa il 50% dei bambini posti in lista per trapianto, moriva. Nel 1984 per la prima volta venne proposta l’idea di ridurre di calibro i fegati di donatori adulti per utilizzarli nei bambini. La parte di fegato in eccesso veniva scartata. Tale tecnica si diffuse rapidamente quale tecnica di scelta in molti Centri Trapianto. Ciò però non fece altro che spostare il problema  della carenza degli organi dalla popolazione pediatrica a quella degli adulti.

All fine degli anni ’80 vennero proposte altre 2 tecniche capaci di permettere di avere un maggior numero di fegati per pazienti pediatrici, senza compromettere il numero di fegati per gli adulti.

La prima consisteva nel prelevare, generalmente da un genitore, il segmento laterale sinistro  del fegato, trapiantandolo nel bambino. Tale intervento si effettuava utilizzando tecniche chirurgiche sviluppatesi nella riduzione di fegati adulti da trapiantare nei bambini.

Ci sono state discussioni sui risvolti etici di tali importanti resezioni epatiche effettuate su persone sane. Nonostante il tasso di mortalità dei donatori viventi sia almeno del 2 per 1000, ed il tasso  di morbilità del 10%, tale tecnica di trapianto è stata sempre l’unica possibilità in Giappone, dove il trapianto di fegato da donatori cadaveri non viene effettuato. Tale opzione rimane quindi una possibilità importante in numerosi  programmi di trapianto pediatrico in diversi Centri un po’ in tutto il mondo. Le percentuali di sopravvivenza (di organi e di pazienti) dei bambini trapiantati con fegati di donatori viventi sono uguali o migliori di quelli trapiantati con fegati  di donatori cadaveri.

La seconda tecnica è il cosiddetto trapianto “split-liver”, dove, sezionando il fegato di un donatore cadavere, si ottengono due emifegati disponibili per trapianto. Il fegato viene sezionato lungo il legamento rotondo: la parte più piccola, il segmento laterale sinistro, viene trapiantato in un bambino, mentre quella più grande (segmenti 4 sino all’8, con inclusa la vena cava) in un adulto.

I risultati iniziali di tale tecnica “split” furono deludenti, per l’alta incidenza di “primary non-function” dell’organo, e per problemi di natura tecnica. Una variante della tecnica “split-liver” (in cui il fegato viene sezionato “in situ” cioè nel donatore a cuore battente) ha dato invece risultati migliori, probabilmente per i tempi d’ischemia più brevi.  Anche se finora non ci sono stati studi che hanno confrontato le due tecniche di “split-liver”, la percentuale di sopravvivenza dopo trapianti effettuati con fegati ottenuti con tecnica di split-in situ  è stata simile a quella ottenuta con trapianti utilizzando fegati interi o semplicemente ridotti. Risultati simili, in termini di sopravvivenza, si sono avuti nei pazienti trapiantati con gli emifegati destri.

L’uso di un fegato per due riceventi è limitato dal fatto che esiste un numero limitato di bambini candidati a trapianto, se confrontato al numero dei candidati adulti. Il numero dei potenziali candidati adulti al trapianto di fegato è di 15-80 / milione/ anno ed il problema maggiore del trapianto è la scarsità di fegati per gli adulti. Nel 1988 due adulti con epatite fulminante ricevettero un trapianto da un singolo fegato donatore, che venne sezionato lungo la linea cava-colecisti, dando luogo a 2 emifegati, un destro (segmenti 5 sino all’8)  e sinistro (segmenti 2 sino a 4). I due riceventi morirono per problemi non legati alla tecnica chirurgica, ma l’idea di usare la tecnica di “split-liver” per ottenere organi da trapiantare in due adulti venne accantonata per una decina d’anni.

In Giappone però, i chirurghi iniziarono programmi di trapianto nei quali in pazienti riceventi adulti venivano trapiantati emifegati destri o sinistri che venivano prelevati da parenti quali donatori viventi adulti. Col tempo fu chiaro che uno dei fattori più importanti per il successo di un trapianto era la quantità di parenchima trapiantata. Ciò spinse a riconsiderare l’attualità della divisione di un fegato da cadavere adulto per due riceventi adulti. La tecnica di divisione “in-situ” da un donatore cadavere, in 2 emifegati (il destro comprendente i segmenti 5 sino all’8; il sinistro dall’1 sino al 4, cava inclusa) è stata descritta recentemente. Se tale tecnica potesse essere estesa, la disponibilità di fegati  per trapianto si raddoppierebbe.

Gli sforzi per aumentare i “grafts” epatici si sono orientati in varie direzioni: fegati da donatori anziani; da donatori con malattie trasmissibili; o con determinati disordini di tipo ereditario.

L’impiego di fegati da donatori con positività per il virus dell’epatite C (HCV) da utilizzarsi in riceventi altrettanto HCV positivi ha posto il problema dell’eventuale rischio di ricorrenza grave dell’epatite C nei riceventi. Ma  le percentuali di sopravvivenza (degli organi e dei pazienti) 4 anni dopo il trapianto di fegati da donatori HCV+ impiegati in riceventi altrettanto HCV+ è stata rispettivamente dell’83,9 e del 71,9%, cioè simili a quelli ottenuti da trapianto di fegato con organi da donatori HCV negativi.

Il trapianto di fegato è attualmente l’unico trattamento per la polineuropatia familiare amiloidotica, comportando l’asportazione di un fegato praticamente normale, se non per la produzione di una proteina che causa una progressiva, e fatale, polineuropatia. Ma le manifestazioni cliniche di tale malattia epatica impiegano almeno 20 anni per manifestarsi: tali fegati quindi, asportati, possono essere trapiantati con successo in quei pazienti – con neoplasie avanzate o con età superiore ai 60 anni -che, allo stato attuale, non avrebbero indicazione ad essere trapiantati. Il concetto è che la polineuropatia non avrà il tempo di svilupparsi. E’ stato riportato anche un caso in cui il fegato di un paziente con polineuropatia familiare amiloidotica è stato sottoposto a “split in situ” per due riceventi adulti.

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Conclusioni

Nel campo della sostituzione degli organi, recentemente le discussioni e le ricerche hanno  interessato argomenti come lo xenotrapianto e gli organi artificiali. In realtà nessuno di questi campi di ricerca avrà probabilmente un ruolo clinico rilevante in questo decennio.

Non si devono  allora  trascurare quelle tecniche attualmente applicabili per trapiantare i pochi organi disponibili oggi. Reni da donatori molto anziani possono essere trapiantati con successo quando una biopsia pre-trapianto dimostri  solo uno scarso danno glomerulare. Reni di donatori anziani invece, attualmente non impiegati nel trapianto monorene, funzionano bene se trapiantati entrambi insieme.

Un fegato invece può essere diviso e trapiantato in due riceventi. Sta diventando ormai routinaria la tecnica di dividere un fegato per impiegare i due emifegati rispettivamente in un adulto ed in un paziente pediatrico; ciò può servire per il trapianto pediatrico senza compromettere il pool di donatori disponibile per gli adulti.  Inoltre in quei Paesi in cui le leggi permettono il prelievo da donatori cadavere, la tecnica di split  potrebbe evitare di dover ricorrere ad un parente donatore vivente quando un bambino abbia bisogno di un trapianto di fegato.

La divisione del fegato per trapianti in due adulti è un passo in più nella direzione di un impiego più efficiente degli organi da donatori cadavere. Dovrebbe essere quasi sempre possibile identificare due riceventi adulti, di taglie diverse, nei quali si possano trapiantare i due emifegati.

I trapianti da adulto ad adulto tramite l’impiego di “grafts” da donatori viventi può aiutare a ridurre la lista di attesa per i trapianti. Anche se questi trapianti da adulto ad adulto sono oggi più frequenti, il rischio per il donatore non può essere sottovalutato; è di circa il 2 per 1000. I donatori devono essere ben informati del rischio cui sono sottoposti, in caso di consenso alla procedura.

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Sono necessari ulteriori studi per definire al meglio le tecniche sopra riportate. Se i risultati saranno incoraggianti le nuove tecniche potranno essere utili per trapiantare la maggior parte dei potenziali riceventi di tutto il mondo. (…)

The New England Journal of Medicine – August 10, 2000 – vol. 343, n°6